Д.В.Григорьев (1), В.В.Владимиров (2)
(1) - МУЗ "Коломенская центральная районная больница"
140407, Московская область, г. Коломна, ул. Октябрьской революции, д.318
(2) - ФГБОУ ДПО "Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России"
125371, Москва, Волоколамское шоссе, д.91
Оценка эффективности и безопасности комбинированного лечения больных псориазом метотрексатом и широкополосной средневолновой фототерапией
(опубликовано: Вестник Дерматологии и Венерологии, Москва, "Деловой экспресс",
2014 г., №6, стр. 131-135)
Цель. Оценить эффективность и безопасность комбинированного применения метотрексата и широкополосной УФБ-терапии в лечении больных псориазом.
Материал и методы. Проведено обследование и лечение 356 больных псориазом. В зависимости от метода лечения больные были разделены натри группы: больные 1-й группы получали широкополосную (ШП) УФБ-терапию, 2-й группы лечение метотрексатом, 3-й группы - комбинированное лечение метотрексатом и широкополосной УФБ-терапией.
Результаты. Комбинированная терапия ШП УФБ-терапией и метотрексатом оказалась более эффективной, чем монотерапия метотрексатом или ШП УФБ-терапией, Применение комбинированной терапии повышает эффективность лечения больных псориазом за счет снижения кумулятивных доз УФ-излучения и метотрексата. Кроме того, установлено, что ШП УФБ-терапия не усиливает типичные побочные эффекты, наблюдаемые при лечении метотрексатом.
Ключевые слова: псориаз, лечение, метотрексат, широкополосная УФБ-терапия.
Псориаз является опосредованным иммунной системой мультифакториальным кожным заболеванием. Распространенность псориаза в мировой популяции составляет 2%, при этом у 1/3 больных имеется тяжелое или средней тяжести поражение кожи.
В 2012 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 8 888 102 человека, страдающих болезнями кожи и подкожной клетчатки, из них 318 598 больных псориазом и 17 390 псориатическим артритом, что составило 3,8% всех больных дерматозами [1]. В стационарном кожно-венерологическом отделении МУЗ «Коломенская ЦРБ» в 2012 г. на койках дневного стационара больные псориазом составили 47%, а на койках круглосуточного пребывания - 17%.
Псориаз продолжает оставаться актуальной медико-социальной проблемой, в связи с чем совершенствование уже известных сравнительно недорогих методов лечения по-прежнему востребовано.
Еще в 80-е годы прошлого века была установлена эффективность комбинированного лечения псориаза с помощью метотрексата и широкополосной средневолновой фототерапии - ШП УФБ-терапии [2]. Фототерапия наряду с медикаментозными средствами продолжает занимать значительное место в лечении больных псориазом [3].
В литературе нет единства взглядов на безопасность комбинированного лечения псориаза ШП УФБ-терапией и метотрексатом. Одни авторы считают такую комбинацию возможной и указывают на ее эффективность [4-6], другие не упоминают об этом способе лечения [7], третьи считают такую комбинацию опасной и не рекомендуют к использованию в клинической практике, полагая, что на фоне вызываемой метотрексатом иммуносупрессии может произойти усиление процессов фотоканцерогенеза [8].
Нашими предыдущими исследованиями [9, 10] подтверждена высокая эффективность комбинированного лечения псориаза ШП УФБ-терапией и метотрексатом.
Целью настоящего исследования явилось изучение взаимного влияния метотрексата и ШП УФБ-терапии на возможное возникновение или усиление побочного действия каждого вида лечения в краткосрочной перспективе.
Изучено влияние метотрексата на частоту рецидивов простого герпеса у больных во время фототерапии, с одной стороны, и влияние фототерапии на возникновение отсроченной фототоксичности, а также гепато-, нефро- и гематотоксичности при лечении метотрексатом, с другой стороны.
Материал и методы
Под нашим наблюдением в период с 2008 по 2013 г. находилось 356 больных псориазом, которые, в зависимости от метода лечения были разделены на три группы.
В 1-ю группу вошли больные со средней степенью тяжести и тяжелой формой псориаза, получавшие ШП УФБ-терапию.
Во 2-ю группу включены больные с тяжелым течением псориаза, в том числе с поражением косметически важных зон, псориатической эритродермией и артропатическим псориазом, получавшие лечение метотрексатом.
В 3-ю группу для комбинированного лечения метотрексатом и ШБ УФБ-терапией отбирали больных с тяжелым течением хронического бляшечного псориаза, в том числе с поражением косметически важных областей тела, а также больные со средней степенью тяжести заболевания, не ответившие должным образом на фототерапию и лечение препаратами наружного действия, больные с выраженной инфильтрацией очагов поражения.
Степень тяжести псориаза определялась исходя из площади поражения кожи: до 2% включительно площади поверхности тела псориаз расценивался как легкий; поражение от 2 до 10% площади поверхности тела считалось среднетяжелым, при поражении более 10% поверхности кожи псориаз расценивали как тяжелый. Кроме того, к тяжелым формам псориаза относили псориатическую эритродермию, поражение кожи косметически важных зон - лица, волосистой части головы, тыльной поверхности кистей и голеней у женщин, ладонно-подошвенный псориаз.
ШП УФБ-терапию проводили с применением ламп, генерирующих излучение в спектре от 285 до 350 нм на ультрафиолетовой кабине UV 1000 KL (Г. Вальдманн ГмбХ).
У всех больных определяли фототип кожи по классификации В.В. Владимирова [11]. До и после лечения больным проводили общеклинические исследования крови и мочи; анализы крови на ВИЧ, гепатиты В и С (только больным, получавшим метотрексат); анализы крови на сифилис; биохимический анализ крови (билирубин, общий белок, холестерин, аспартат-, аланинаминотрансфераза - ACT, АЛТ, глюкоза крови, креатинин, мочевина, мочевая кислота, С-реактивный белок, фибриноген); рентгенографию пораженных суставов; изучали, регистрировали и оценивали побочные эффекты, возникающие как от метотрексата, так и от ШП УФБ-терапии.
Пациентам с вирусными гепатитами В и С, ВИЧ-инфекцией, нарушениями функции печени и почек, лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией лечение метотрексатом не проводили.
При оценке исхода лечения клиническое выздоровление констатировали у пациентов с полным очищением кожи от высыпаний либо уменьшением площади поражения не менее чем на 90-95%.
Клиническое улучшение отмечали у пациентов с уменьшением площади очагов поражения не менее чем на 2/3. Отсутствие эффекта констатировали у пациентов с уменьшением площади очагов поражения менее чем на 10% либо при отсутствии какой-либо положительной динамики симптомов заболевания.
Математическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с помощью программы Microsoft Excel 2010.
Результаты
Лечение ШП УФБ-терапией проведено у 197 пациентов, средний возраст 32,9 ± 3,76 года. Пациентов с I, II и III фототипами кожи было 2, 190 и 5 соответственно.
ШП УФБ-терапию проводили без предварительного определения минимальной эритемной дозы (МЭД) и с начальных разовых доз облучения 0,05-0,1 Дж/кв.см, являющихся заведомо меньшими, чем МЭД для подавляющего числа пациентов. Практически у всех больных при достижении дозы УФ-облучения 0,2-0,3 Дж/кв.см возникал разной степени выраженности фотодерматит. Курс лечения составил 25-30 сеансов.
Увеличение разовой дозы УФ-облучения проводили по следующей схеме: при отсутствии эритемы дозу увеличивали на 40%, при минимальной эритеме - на 20% каждый второй сеанс фототерапии. При возник-новении умеренной эритемы доза УФ-облучения не увеличивалась, при появлении болезненной эритемы, а также при отеке кожи или появлении пузырей лечение прерывалось. При возобновлении лечения фото-терапию начинали с уменьшенной наполовину дозы, в дальнейшем дозу увеличивали на 10%.
Метотрексат был использован 88 больным, средний возраст 51,97 ± 5,32 года, курсовая доза препарата колебалась от 60 до 120 мг. У 71 пациента метотрексат применялся в форме таблеток per os, у 17 - внутримышечно в виде раствора для инъекций.
У 3 пациентов с псориатической эритродермией вторым системным препаратом был преднизолон (начальная доза 50 мг/сут с дальнейшим снижением до полной отмены).
Двенадцать пациентов с сопутствующей псориатической артропатией дополнительно получали преднизолон в дозе 10 мг/сут в течение 4-8 нед. и нестероидные противовоспалительные средства: нимесулид 200 мг/сут или диклофенак-ретард 100 мг/сут.
Метотрексат применяли по следующей схеме: первая доза была тестовой и составляла 5 мг с последующим через 3-5 дней забором крови и мочи для общеклинических и биохимических исследований, а также клинической оценкой состояния пациента для раннего выявления идиосинкразии на метотрексат.
При отсутствии неблагоприятных реакций на тестовую дозу метотрексат применяли на ночь с режимом 1 раз в неделю дважды по 7,5 мг; затем дважды по 10 мг и далее по 15 мг. Необходимость дальнейшего повышения недельной дозы метотрексата до максимально допустимой дозы 25-30 мг в неделю оценивалась по клиническим результатам и переносимости метотрексата 1 раз в 4-5 нед.
Комбинированное лечение получил 71 больной, средний возраст 41,04 ± 6,87 года. С I фототипом кожи был 1 пациет, со II фототипом - 69 и с III фототипом - 1.
Во время проведения сеансов фототерапии для профилактики фототоксических реакций в данной группе пациентов увеличение дозы УФ-излучения при отсутствии эритемы проводили на 20%, при минимальной эритеме доза увеличивалась через сеанс на 10%. У большинства пациентов фотодерматит возникал при достижении дозы 0,15-0,25 Дж/кв.см. Курс фототерапии составлял 20-25 сеансов.
Метотрексат после тестирования применялся 1 раз в неделю на ночь в дозе 7,5 мг весь курс лечения, и лишь у 2 пациентов еженедельная доза составила 10 мг в таблетках. У 42 пациентов метотрексат применялся в форме таблеток, у 29 - в виде раствора для инъекций внутримышечно.
Наряду с описанным лечением пациенты всех трех групп получали медикаментозную терапию, включающую внутримышечные инъекции витаминов группы В (В1, В6, В12), внутривенные инъекции глюконата кальция и тиосульфата натрия, при зуде - антигистаминные средства, топические стероиды, пиритион цинка, кальципотриол, 2-3% салициловую мазь. Пациенты, получавшие метотрексат, весь курс принимали фолиевую кислоту 2 мг/сут. Пациентам, получавшим метотрексат в сочетании с преднизолоном, для профилактики язвенных поражений желудочно-кишечного тракта назначался омез в дозе 20 мг/сут.
В табл. 1 приведены данные о сравнительной эффективности лечения больных псориазом с применением ШП УФБ-терапии, метотрексата и комбинированной терапии.
В 1-й группе во время курса фототерапии у 5 пациентов возник рецидив простого герпеса на губах, 1 пациент сообщил о рецидиве генитального герпеса, 20 больных беспокоили сильная сухость кожи и умеренный зуд.
Таблица 1. Сравнительная эффективность лечения больных псориазом ШП УФБ-терапией, метотрексатом и комбинацией метотрексата и ШП УФБ-терапии
Способ лечения |
Число больных |
Курсовая доза |
Исход лечения, абс. (%) |
метотрексат, мг |
УФ-облучение, Дж/кв.см |
выздоровление |
улучшение |
без эффекта |
УФБ-терапия |
197 |
- |
9,1-18,5 |
118 (60%) |
55 (28%) |
24 (12%) |
Метотрексат |
88 |
60-120 |
- |
59 (67%) |
16 (18%) |
13 (15%) |
УФБ-терапия + метотрексат |
71 |
45-100 |
10,75-15,3 |
62 (87%) |
9 (13%) |
0 (0%) |
Во 2-й группе переносимость метотрексата была хорошая - только 3 пациентов беспокоила тошнота вскоре после приема препарата, которая прекращалась в течение 30-60 мин, 1 больной сообщал о легком головокружении в день приема препарата на про-тяжении нескольких часов, у 1 пациента развилась диффузная телогеновая алопеция и 1 пациент жало-вался на утомляемость. Во время, лечения у 2 больных наблюдались герпетические высыпания на губах, у 2 больных развилась очаговая пневмония, что потребовало временной отмены метотрексата.
У 8 пациентов во время курса лечения отмечалось повышение содержания АСТ/АЛТ в сыворотке крови, но не более двухкратного превышения верхней границы нормальных величин, что не требовало снижения дозы метотрексата. У 2 пациентов величина АСТ/АЛТ была повышена более чем в 3 раза, что потребовало снижения дозы препарата.
В 3-й группе пациентов субъективные жалобы предъявляли 2 больных - один на головокружение в день приема метотрексата, второй - на слабость и утомляемость, 6 больных беспокоила выраженная сухость кожи и непостоянный зуд. Случаев фототоксических реакций не было.
У 2 пациентов во время курса отмечался не требовавший снижения дозы метотрексата 2,5-кратный подъем уровня АСТ/АЛТ. Еще у одной больной вскоре после начала лечения выявлена гиперурикемия с повышением показателя на 5-10% от верхней границы нормы.
У 3 пациентов во время курса терапии возник рецидив простого герпеса на губах.
Гематологические и биохимические показатели до и после лечения в группах пациентов существенным образом не различались, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния метотрексата на кроветворение, функцию печени и почек (табл. 2, 3).
Таблица 2. Гематологические показатели в группах терапии
Показатель |
ШП УФБ-терапия (n=197) |
Метотрексат (n=88) |
ШП УФБ-терапия + метотрексат (n=71) |
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
Эритроциты *10^12/л |
4,57 ± 0,47 |
4,46 ± 0,56 |
4,58 ± 0,3 |
4,46 ± 0,32 |
4,78 ± 0,68 |
4,49 ± 0,50 |
Гемоглобин, г/л |
141,7 ± 11,86 |
138,33 ± 17,52 |
138,8 ± 9,06 |
135,2 ± 8,77 |
149,81 ± 16,76 |
142,36 ± 16,29 |
Лейкоциты * 10^9/л |
5,18 ± 2,98 |
7,41 ± 2,19 |
8,12 ± 1,95 |
7,52 ± 1,51 |
8,56 ± 2,44 |
7,64 ± 1,72 |
Тромбоциты * 10^9/л |
244 ± 72,54 |
254,77 ± 59,46 |
207,4 ± 60,35 |
228 ± 71,66 |
235,54 ± 46,63 |
236,72 ± 43,87 |
СОЭ, мм/час |
12,2 ± 9,69 |
13,11 ± 9,4 |
19,9 ± 10,9 |
14 ± 9,26 |
8,27 ± 9,05 |
10 ± 10,06 |
Таблица 3. Биохимические показатели в группах терапии
Показатель |
ШП УФБ-терапия (n=197) |
Метотрексат (n=88) |
ШП УФБ-терапия + метотрексат (n=71) |
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
Общий белок, г/л |
81,65 ± 8,06 |
73,2 ± 6,47 |
69,71 ± 13,35 |
79,06 ± 17,72 |
75,22 ± 8,64 |
75,76 ± 8,79 |
Билирубин общий, мкмоль/л |
19,1 ± 9,51 |
22,21 ± 9,59 |
15,82 ± 3,80 |
14,84 ± 3,48 |
17,43 ± 6,58 |
15,96 ± 4,74 |
АСТ, МЕ/л |
39,64 ± 21,19 |
40,81 ± 16,60 |
37,73 ± 13,19 |
44,9 ± 19,61 |
30,53 ± 10,47 |
31,42 ± 12,97 |
АЛТ, МЕ/л |
39,95 ± 24,91 |
43,98 ± 23,69 |
36,14 ± 23,73 |
45,5 ± 18,2 |
26,95 ± 11,35 |
36,09 ± 13,00 |
Холестерин, ммоль/л |
5,33 ± 1,27 |
4,81 ± 0,91 |
5,31 ± 1,41 |
5,55 ± 1,65 |
5,08 ± 1,13 |
4,70 ± 1,18 |
Глюкоза, ммоль/л |
5,20 ± 0,72 |
5,14 ± 0,83 |
5,62 ± 0,58 |
5,47 ± 0,50 |
5,39 ± 0,41 |
5,52 ± 0,48 |
Креатинин, мкмоль/л |
86 ± 14,5 |
85,66 ± 16,56 |
86,77 ± 10,61 |
95,88 ± 14,81 |
94,55 ± 10,58 |
91,88 ± 10,44 |
Мочевина, ммоль/л |
6,16 ± 1,15 |
5,27 ± 0,65 |
5,20 ± 0,86 |
5,06 ± 0,71 |
5,46 ± 1,54 |
4,58 ± 1,48 |
Мочевая кислота, ммоль/л |
349,89 ± 43,28 |
350,88 ± 51,63 |
339,55 ± 38,47 |
350,77 ± 36,20 |
321,11 ± 71,82 |
329,77 ± 73,00 |
С-реактивный белок, мг/л |
9,38 ± 4,13 |
-- |
10,67 ± 5,28 |
-- |
8,38 ± 2,91 |
-- |
Фибриноген, г/л |
3,46 ± 0,81 |
-- |
3,89 ± 0,60 |
-- |
3,55 ± 0,84 |
-- |
Обсуждение
Комбинированная терапия метотрексатом и ШП УФБ-терапией более эффективна, чем монотерапия метотрексатом или ШП УФБ-терапией.
Более того, проведенное нами исследование позволяет сделать выводы о том, что комбинированное применение ШП УФБ-терапии и метотрексата не усиливает типичные побочные эффекты, наблюдаемые при лечении метотрексатом, и не увеличивает частоту развития фототоксических реакций. Полученные
данные свидетельствуют о том, что ближайших отрицательных последствий, препятствующих использованию в клинической практике комбинированного лечения псориаза ШП УФБ-терапией и метотрексатом, нет.
В свою очередь, не отмечено значимого повышения частоты рецидивирующей герпетической инфекции у лиц, получающих метотрексат и ШП УФБ-терапию.
Комбинированная терапия псориаза широкополосной средневолновой фототерапией с метотрексатом при рациональном подборе пациентов открывает реальные возможности в повышении эффективности лечения больных псориазом, снижении кумулятивных доз УФ-излучения и метотрексата за счет снижения разовых доз.
Однако было выявлено, что порог чувствительности к УФ-излучению и, вероятно, МЭД снижен у пациентов, получающих метотрексат и ШП УФБ-терапию, что необходимо учитывать при дозировании УФ- излучения.
Литература:
1. Obshhaja zabolevaemost' vsego naselenija Rossii v 2012 godu. Statisticheskie materialy. Chast' II. Ministerstvo zdravoohranenija Rossijskoj Federacii. Departament analiza, prognoza i innovacionnogo razvitija zdravoohranenija FGBU «Central'nyj nauchno-issledovatel'skij institut organizacii i informatizacii zdravoohranenija» Minzdrava. Moskva 2013: 109, 111,113. [Общая заболеваемость всего населения России в 2012 году. Статистические материалы. Часть II. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава. Москва 2013; 109,111,113.]
2. Paul B.S., Momtax К., Stern R.S., Arndt К.А., Parrish J.A. Combined methotrexate-ultraviolet В therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1982; 7:' 758-62.
3. Zanolli Michael. Phototherapy arsenal in the treatment of psoriasis. Dermatologic Clinics 2004; 22:397-406.
4. Clinical Dermatology /fifth edition/ Thomas P. Habit Mosby Elsevier 2010; 284-285.
5. Braun-Falco's Dermatology 3rd edition Burgdorf W.H.C.; Plewig G.; Wolff H.H: Springer 2008; 513-518,1596-1597.
6. Rook's Textbook of Dermatology, 4 Volume Set-Print and Online Package Wiley-Blackwell 2010; 898-906.
7. Dermatology E-Book, 3rd Edition By Jean L. Bolognia M.D., Joseph L. Jorizzo M.D. and Julie V. Schaffer M.D. Imprint: Saunders Copyright: 2012; 129-130,2016-2017.
8. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine (2-Volume Set) seventh edition McGraw-Hill 2007; 185-187,2243-2249.
9. Grigor'ev D.V., Vladimirov V.V. Shirokopolosnoe srednevolnovoe ul'trafioletovoe izluchenie v sochetanii s metotreksatom v terapii bol'nyh psoriazom. V Vserossijskij kongress dermatove пего I og ov i kosmetologov Tezisy nauchnyh rabot Kazan', 2013; 16. [Григорьев Д.В., Владимиров В.В. Широкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение в сочетании с метотрексатом в терапии больных псориазом. V Всероссийский конгресс дерматовенерологов и косметологов Тезисы научных работ Казань, 2013, с. 16.]
10. Grigor'ev D.V. Kombinirovannoe lechenie psoriaza shirokopolosnym srednevolnovym ul'trafioletovym izlucheniem i metotreksatom. Russkij medicinskij zhurnal, 2013, 8; 413-416. [Григорьев Д.В. Комбинированное лечение псориаза широкополосным средневолновым ультрафиолетовым из-лучением и метотрексатом. Рус мед журн, 2013, (8): 413-416.]
11. Vladimirov V.V. Classification of skin phototypes for administration of an efficient phototherapy. Vestn Dermatol Venerol 2009; 4: 65-68. [Владимиров B.B. Роль классификации фототипов кожи при выборе рациональной фототерапии. Вестник дерматологии и венерологии 2009; (4): 65-67.]